Nuevo

Vignette, Prof.

Vignette, Prof.


Para ofrecerle el mejor servicio posible, este sitio utiliza cookies. Para obtener más información, lea nuestra información.
Al continuar navegando, hacer clic en Aceptar o desplazarse por la página, usted acepta el uso de todas las cookies.

OKInformación sobre cookies


3 consejos para pasar la viñeta de la sección del edificio

Las opiniones expresadas en este comentario son únicamente las del autor y no reflejan necesariamente las del Consejo Nacional de Juntas de Registro de Arquitectura (NCARB).

La viñeta de la sección de construcción es la única viñeta del examen Documentos y servicios de construcción (CDS). Al igual que en la Zonificación del sitio, pero a diferencia de la mayoría de las otras viñetas, solo hay una solución correcta para la Viñeta de la sección del edificio.

Y definitivamente hay pros y contras de tener solo una solución posible. Una ventaja para los candidatos es que no hay una parte subjetiva de esta viñeta. Todo lo que necesitas para dibujar ya se te ha dado. Todo lo que estás haciendo es interpretar la información y dibujar el edificio donde te lo indica la línea de sección. El inconveniente es que no hay libertad para crear una solución única, que puede percibirse como que permite menos margen de error. En las viñetas orientadas al diseño hay flexibilidad en la resolución de problemas. En esta viñeta, debe producir la solución correcta.

Con estos pensamientos en mente, echemos un vistazo rápido a tres consejos que lo ayudarán a aprobar la viñeta de la sección de construcción.

1. Mantenga su diseño eficiente

Aunque solo hay una solución correcta, aún puede haber algunas variaciones en lo que respecta a la altura total del edificio, que debe determinar. Hay una serie de factores que influyen en la determinación de la altura total de su edificio, tales como: alturas del techo, tamaño de la luz, combinaciones de vigas y conductos (consulte el consejo 2), estructura de piso y techo y parapeto.

Algunos de estos factores se le proporcionan directamente en el programa para que no tenga que preocuparse por averiguar el grosor. Solo asegúrese de dimensionarlos según el programa y no sobre-diseñar ninguno de estos elementos. Un error común es proporcionar un parapeto más alto que el que se da en el programa.

Para elementos como la combinación de vigueta / conducto, deberá determinar el tamaño más eficiente para este espacio. Básicamente, esto significa que no desea sobre diseñar su espacio plenum proporcionando más espacio del necesario. Este sería un diseño ineficiente y será degradado por proporcionar demasiado espacio.

Conclusión clave: Recuerde que querrá que su diseño sea lo eficiente como sea posible sin dejar de cumplir con todos los requisitos que se le otorgan en el programa. En teoría, eso es simple pero fácil de olvidar el día del examen.

2. Diseñe con la combinación más grande de viga / conducto

Este es el problema más crítico con el que luchan los candidatos, y eso se debe a que es el área donde entra en juego la eficiencia de su solución.

Mientras intenta determinar todas las alturas críticas en la sección de su edificio, debe proporcionar suficiente espacio en el pleno (el espacio sobre el techo pero debajo del piso o la plataforma del techo).

Para asegurarse de haber proporcionado suficiente espacio, debe determinar la combinación más grande de conductos y vigas en un lugar de un piso determinado. Para hacer esto, debe revisar todo el plano del primer piso y encontrar la combinación más grande. Por ejemplo, en la viñeta de práctica NCARB, el corredor tiene ductos de 24 "de profundidad con vigas de 24" arriba, lo que equivale a una combinación de vigueta / ducto de 48 ".

Esto significa que debe diseñar su solución para tener 48 ”por encima de la profundidad de las luces pero por debajo de la parte inferior de la losa en el segundo piso. Sin embargo, tenga cuidado: cuando dibuje los conductos y la estructura en su sección, aún debe dibujar el tamaño correcto de los miembros en ese corte de sección. Un error común es diseñar la combinación de vigueta / conducto en función de lo que esté sucediendo en esa línea de corte. Pero esto puede ser un gran problema si hay combinaciones más grandes en otra parte del piso.

Conclusión clave: No olvide verificar la combinación de viguetas y conductos en cada nivel del piso, ya que deberán tener un tamaño diferente según el piso en el que se encuentre.

3. Determine primero todas las alturas críticas

Con una hora completa para completar esta viñeta, terminar a tiempo no debería ser una preocupación. La clave es tomarse su tiempo y asegurarse de averiguar todo lo que pueda antes de comenzar a dibujar.

Un enfoque común es revisar el programa y el plano de fondo y determinar todas las alturas críticas antes de comenzar a diseñar su solución. De esta manera, toda su planificación está completa y puede concentrarse en dibujar todo correctamente. Realmente podría retrasarlo si se esforzó demasiado en dibujar su solución antes de darse cuenta de que había un problema con las alturas de su sección. Como se mencionó anteriormente en el consejo 1, los elementos críticos que determinan sus alturas son: altura del techo, profundidad de luz, combinación de vigueta / conducto, espesor de losa de piso / losa de techo y altura del parapeto.

Conclusión clave: Si averigua todo primero, puede ahorrar tiempo al evitar volver a dibujar los elementos.

En resumen, si bien la viñeta de la sección del edificio es bastante sencilla, no puede pasar por alto la importancia de comprender estos conceptos fundamentales. Afortunadamente, el tiempo no debería ser un problema. Sin embargo, se recomienda encarecidamente que practique con el software de viñeta antes de realizar el examen.

Sobre el Autor

Michael Porto, AIA, tiene una Maestría en Arquitectura de la Universidad de Illinois-Chicago. Se convirtió en arquitecto con licencia en Illinois en 2011 después de pasar 11 meses tomando el ARE. Su blog, ARE Advisor, se enfoca en ayudar a los candidatos de ARE a preparar y aprobar todas las divisiones del ARE. La idea del blog surgió de su lucha por encontrar recursos útiles cuando se estaba preparando para el ARE. Siga a ARE Advisor en Twitter.


Profesor decapitado en París "Traicionado por un alumno"

Una manifestación en Francia por Samuel Paty

Una mentira pagada con su vida por un inocente. La estudiante que acusó al maestro Samuel Paty de sacarla de clase como musulmana antes de mostrarle a sus compañeros las caricaturas de Charlie Hebdo mintió. Le contó a su padre esa mentira —en el origen de la decapitación de la maestra por un terrorista de origen checheno— porque no quiso confesar que ni siquiera había puesto un pie en el aula, como tantas otras veces. Ella no quiso decepcionarlo: su hermana gemela sufrió terriblemente, quien siempre estuvo presente en la escuela y le fue mucho mejor que ella. La niña, que tiene 13 años y cursa octavo grado, lo confesó todo frente a los investigadores —informa Le Parisienne— cuando, más de un mes después del asesinato de la maestra, fue detenida por falsa denuncia e interrogada extensamente por el juez de la ™ antiterrorismo. Ella le confesó que en clase nunca había ido a la escuela de Conflans-Sainte-Honorine, en la banlieue de París.

"No estuve presente el día de las caricaturas", admitió recordando bien aquel 6 de octubre, cuando Samuel Paty propuso a sus alumnos la lección "Situación de dilema: ser o no ser Charlie". Diez días después, tras las protestas del padre de la niña, bajo la presión de los círculos islamistas, Paty, de 47 años, fue decapitada al salir de la escuela. En la versión inventada por la niña, Paty habría pedido a los alumnos que levantaran la mano a los de fe musulmana para que pudieran mostrar las caricaturas del profeta desnudo Mohammed publicadas por Charlie Hebdo. La estudiante mintió a la policía inmediatamente después del asesinato: "Me dijo que estaba molestando en el aula y me invitó a salir". Una tormenta centrada en un atesoramiento de afirmaciones falsas y centrada en la presunta islamofobia en la escuela, estalló y se extendió en las redes sociales por el padre de la niña, Brahim Chnina, de 48 años, flanqueado y apoyado por el militante islamista catalogado como radicalizado, Abdelhakim Sefrioui. A los pocos días estalló la jihad de Abdoullakh Anzorov, de 18 años, un checheno radical que vivía en el barrio y que buscaba el pretexto adecuado para actuar. Todo falso: la chica de la clase nunca había ido allí, como solía hacerlo, y Paty no obligó a ninguno de sus estudiantes musulmanes a salir del aula. Por el contrario, propuso si alguien estaba demasiado perturbado por las imágenes para cerrar los ojos.

“Mentí sobre algo”, fueron las primeras palabras de la niña a los investigadores, quienes insistieron en buscar la verdad. Y luego: "Si no le hubiera dicho a mi padre esas cosas, nada de esto habría pasado". El padre está "bajo investigación por complicidad en asesinato" "lamentó" el giro de los acontecimientos tras su campaña en las redes sociales, basada en falsedades. El abogado de la niña le niega la culpa de la reacción "desproporcionada", negándose a dejar al niño, que luego de un período de aprendizaje a distancia ha cambiado de escuela, toda la responsabilidad por el asesinato de Samuel Paty.


  • 1 Educación y vida temprana
  • 2 Carrera
    • 2.1 investigación del VIH
    • 2.2 Investigación sobre infecciones de transmisión sexual
    • 2.3 Investigación del coronavirus
  • 3 premios
  • 4 Asociaciones
  • 5 Obras
    • 5.1 Libros / Capítulos
    • 5.2 Publicaciones (selección)
  • 6 referencias

Streeck estudió medicina en la Universidad Charite de Berlín. Después de su graduación, comenzó a trabajar como becario postdoctoral en el Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, el Massachusetts Institute of Technology y la Harvard Medical School y obtuvo su doctorado en la Universidad de Bonn, y a tiempo parcial en el Partners AIDS Research Center. , Hospital General de Massachusetts y Escuela de Medicina de Harvard.

En 2009, Streeck fue ascendido a Instructor de Medicina y en 2011 a Profesor Asistente en la Escuela de Medicina de Harvard. En septiembre de 2012 fue reclutado para el Programa Militar de Investigación del VIH de los Estados Unidos, Bethesda, donde se convirtió en Jefe de la Sección de Inmunología Celular, así como Profesor Asistente en la Universidad de Ciencias de la Salud de Servicios Uniformados y profesor adjunto de la Escuela de Salud Pública Bloomberg , Universidad Johns Hopkins. [3] En 2015 se convirtió en el Director de Biología Médica en la Universidad de Duisburg-Essen y fundó el Instituto de Investigación del VIH en el mismo año, [4] [5] [6] [7] aunque todavía mantiene el estatus de " científico visitante "del Programa Militar de Investigación del VIH de los Estados Unidos.

En 2018, Streeck fue nombrado miembro del consejo asesor de la Fundación Alemana del SIDA (Deutsche AIDS Stiftung). [8] En abril de 2020, fue nombrado por el ministro-presidente Armin Laschet de Renania del Norte-Westfalia a un grupo de expertos de 12 miembros para asesorar sobre las consecuencias económicas y sociales de la pandemia de COVID-19 en Alemania. [9]

Investigación sobre el VIH Editar

Bajo la dirección de Streek, el Instituto de Investigación del VIH trabaja en varios métodos de prevención contra el VIH, incluido el desarrollo y la viabilidad de las vacunas contra el VIH, así como la profilaxis previa a la exposición. [10] [11] [12] Un enfoque particular para el desarrollo de la vacuna contra el VIH es comprender cómo las células auxiliares foliculares T (Tfh) pueden impulsar respuestas de anticuerpos protectores durante la reacción del centro germinal. Otras áreas de investigación del instituto incluyen comprender por qué algunas comorbilidades, como el cáncer o las enfermedades cardiovasculares, son más propensas a desarrollarse en la infección crónica por VIH y si se pueden desarrollar estrategias para suprimir la carga viral del VIH en ausencia de terapia antirretroviral. Algunos de estos estudios se están realizando en Maputo, Mozambique, donde dirige un programa sándwich de doctorado con el Instituto Nacionale de Saude para formar y retener a jóvenes científicos médicos. [13]

Investigación sobre infecciones de transmisión sexual Editar

Streeck investiga activamente la epidemiología, las nuevas opciones de prevención y tratamiento de otras infecciones de transmisión sexual. [14] Actualmente, lleva a cabo el estudio sistemático más grande de infecciones de transmisión sexual en Alemania, que busca comprender quién se está infectando con qué infección de transmisión sexual.

En enero de 2019, el estudio se amplió a otros países europeos, incluidos Francia, Italia, España, Polonia y Hungría bajo el nombre STIPnet estudio. Paralelamente, se establecerá una red europea para prevenir el virus de la inmunodeficiencia humana y las infecciones de transmisión sexual [15] [16]. Ha sido nombrado copresidente de la conferencia internacional sobre el sida IAS 2021 en Berlín. [17]

Investigación sobre coronavirus Editar

A principios de abril de 2020, Streeck y su equipo informaron con referencia a su estudio de caso-clúster de COVID-19 que habían "llevado a cabo una búsqueda intensiva de la casa de una familia infectada con el coronavirus, pero no encontraron rastro de él en las superficies". " [18]

Streeck es acusado por partes del panorama de los medios alemanes de haber contribuido presumiblemente al mal curso de la pandemia en Alemania a partir de octubre de 2020 a través de varias afirmaciones y conclusiones engañosas y falsas que rápidamente ganaron tracción en el público alemán. [19]


Robin E Ferner *, Jeffrey K Aronson

En nombre del equipo de servicio de pruebas COVID-19 de Oxford
Centro de Medicina Basada en Evidencia, Departamento de Ciencias de la Salud de Atención Primaria de Nuffield
Universidad de Oxford
* Universidad de Birmingham

Descripción del medicamento, incluido el estado reglamentario
La azitromicina es un fármaco antibacteriano macrólido, derivado de la eritromicina, autorizado en los EE. UU. Y el Reino Unido, y utilizado para tratar infecciones bacterianas.

Se ha utilizado en combinación con hidroxicloroquina en el tratamiento de COVID-19. Sin embargo, existe una interacción adversa fármaco-fármaco entre los dos, lo que contraindica su uso combinado.

Mecanismo de acción
La azitromicina ejerce su acción antibacteriana al unirse al ARN de organismos susceptibles e impedir el ensamblaje de la subunidad ribosómica 50S. Esto evita la síntesis de proteínas dependientes de ARN.

Algunos macrólidos, incluida la azitromicina, pueden reducir la producción de interleucina-6 (IL-6) in vitro y la azitromicina se acumula en el líquido pulmonar. Dado que la IL-6 contribuye a la tormenta de citocinas asociada con la influenza y otras infecciones virales, se ha propuesto la azitromicina como un posible modificador de las infecciones virales graves.

Se informó en un breve resumen de Wuhan en 2012 que la azitromicina, independientemente de su acción antiinflamatoria, inhibía la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) en hepatocitos humanos cultivados, al interrumpir la autofagia, que es necesaria para la liberación del virus en las células. después de la endocitosis, después de lo cual puede comenzar la replicación viral.

Las investigaciones del tropismo del virus del Zika (ZIKV) para diferentes tipos de células identificaron a la azitromicina como un posible fármaco anti-ZIKV en las células gliales in vitro . El efecto está relacionado con la capacidad de la azitromicina para bloquear el factor de entrada candidato ("acoplamiento") del ZIKV en las membranas de las células huésped, etiquetadas como AXL. La azitromicina "redujo drásticamente la infección por ZIKV de las células U87 a una CE50 de 2-3 μM en multiplicidades de infección (MOI) de 0,01 a 0,1".

Durante la fase inicial de la infección por el virus de la influenza (H1N1), la azitromicina bloqueó la internalización del virus de la influenza en las células huésped. Además, en cultivo celular se dirigió a la progenie de viriones recién brotados de las células hospedadoras e inactivó su actividad endocítica, pero solo si se administraba en la introducción del H1N1 o antes. En un modelo murino, la inyección intranasal repetida de azitromicina, comenzando 7 horas después de la inoculación del virus, redujo la replicación viral el día 2 después de la inoculación.

Mecanismo de acción propuesto en COVID-19
"... el mecanismo de la azitromicina contra el SARS-CoV-2 no está claro en la actualidad". Sin embargo, los mecanismos descritos anteriormente podrían ser relevantes. Sin embargo, son mecanismos débiles, que no se esperaría a priori que tuvieran grandes efectos.

Indicaciones de formulaciones autorizadas
En el Reino Unido:

- sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente)

- otitis media bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente)

- exacerbación aguda de la bronquitis crónica (diagnosticada adecuadamente)

- neumonía adquirida en la comunidad de leve a moderadamente grave

- infecciones de piel y tejidos blandos

- sencillo Chlamydia trachomatis uretritis y cervicitis

Notas: todas estas indicaciones son para infecciones bacterianas.

Uso práctico en indicaciones autorizadas.
Hay 14 entradas en el compendio de medicamentos electrónicos de ocho compañías farmacéuticas diferentes que describen formulaciones de azitromicina. Seis son para comprimidos o cápsulas que contienen 250 mg, cuatro para comprimidos de 500 mg, dos para polvo para suspensión oral 200 mg por 5 ml, uno para 500 mg de polvo para solución para perfusión intravenosa y uno para colirio, 15 mg / g .

La azitromicina se administra una vez al día 1 hora antes o al menos 2 horas después de las comidas.

Un régimen de dosificación oral típico para adultos es de 500 mg / día durante 3 días. Para algunas infecciones, se pueden administrar 1000 mg o 2000 mg como dosis única.

Un régimen de dosificación intravenoso típico para adultos es de 500 mg / día durante al menos dos días consecutivos, seguido de 500 mg / día por vía oral durante un máximo de 7 a 10 días.

Farmacocinética
Después de la administración oral, la azitromicina se absorbe lenta y mal (alrededor del 37%) y la absorción es variable. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de 2 a 3 horas. Tiene una vida media prolongada (2 a 4 días) debido a la amplia distribución tisular.

La excreción biliar de azitromicina inalterada es una vía principal de eliminación. Aproximadamente el 12% se excreta inalterado en la orina, principalmente en las primeras 24 horas. Sus metabolitos son microbiológicamente inactivos.

Contraindicaciones y precauciones conocidas
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad.

El aclaramiento de azitromicina se reduce en pacientes con insuficiencia renal grave.

Efectos adversos conocidos y potenciales
El Resumen de las características del producto y la etiqueta del medicamento de EE. UU. Enumeran muchas reacciones adversas a los medicamentos. Las reacciones adversas comunes o muy comunes incluyen diarrea, náuseas, vómitos, dolor de cabeza y fatiga. Los efectos adversos poco frecuentes o raros y las reacciones adversas incluyen gastritis, disnea, recuento reducido de glóbulos blancos, pruebas de función hepática anormales, ansiedad y agitación, erupciones cutáneas y artralgia. Las frecuencias de reacción se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10) frecuentes (≥ 1/100 a

Prolongación del intervalo QTc
La azitromicina prolonga el intervalo QT c y, por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmia ventricular conocida como torsade de pointes, esto puede ser fatal. . Consulte también Interacciones farmacológicas a continuación.

Interacciones farmacológicas
La azitromicina inhibe la enzima CYP3A4, aunque menos que algunos otros macrólidos. Esto puede dar lugar a interacciones con medicamentos que son metabolizados por CYP3A4.

Los macrólidos aumentan la exposición a la digoxina, probablemente al inhibir su metabolismo presistémico por Eubacterium lentum en el intestino.

La azitromicina no debe combinarse con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT c, como la cloroquina y la hidroxicloroquina.

  • En un informe de 84 adultos tratados con hidroxicloroquina + azitromicina, el intervalo QT c aumentó en más de 40 milisegundos en casi un tercio de los pacientes y a más de 500 milisegundos en más de uno de cada diez.
  • En una serie de 40 pacientes con COVID-19, el intervalo QT c se prolongó 500 milisegundos o más en 6/18 (33%) pacientes tratados con hidroxicloroquina + azitromicina, y en 1/22 (5%) de los tratados con hidroxicloroquina sola (P = 0,03).
  • Una revisión de 90 pacientes informó que la mediana del QT c aumentó en 23 [rango intercuartílico 10-40] milisegundos en los 37 pacientes tratados con hidroxicloroquina + azitromicina, en comparación con 5,5 [-14-31] milisegundos en los 53 pacientes que recibieron hidroxicloroquina sola. Un paciente al que se le suspendió el tratamiento con hidroxicloroquina y azitromicina debido a la prolongación del intervalo QT c (499 milisegundos) desarrolló torsade de pointes 3 días después.

Experiencia en otras infecciones virales
En un estudio retrospectivo de 349 pacientes críticamente enfermos con MERS, la azitromicina y otros fármacos antibacterianos macrólidos no tuvieron ningún efecto sobre la mortalidad a 90 días o la mejora en el aclaramiento del ARN de MERS-CoV, los pacientes que recibieron macrólidos tenían más probabilidades de ser admitidos con MERS adquirido en la comunidad.

En 2015 se registró un protocolo para un ensayo sobre el ébola de medicamentos antivirales, que incluía azitromicina, pero no hay resultados disponibles.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 184 lactantes con bronquiolitis, la azitromicina no mejoró los resultados clínicos importantes, incluso al restringir los hallazgos a aquellos con infección comprobada por el virus sincitial respiratorio.

Experiencia en COVID-19
La evidencia de los ensayos en COVID-19 está comenzando a aparecer, pero a menudo en forma preimpresa o sin una revisión detallada por pares. Esto significa que se necesita cautela antes de aceptar los hallazgos de estos estudios desenmascarados no controlados o mal controlados.

Un estudio francés examinó el valor de la hidroxicloroquina en COVID-19 en 26 pacientes voluntarios, seis de los cuales abandonaron sus resultados y se compararon con los que se negaron a participar o que fueron tratados en otros hospitales. Se trató a seis sujetos experimentales con azitromicina además de hidroxicloroquina, aunque la elección de los sujetos “según su presentación clínica” no se explicó con más detalle. Las medidas de resultado informadas fueron los títulos virales por RT-PCR y no los especificados en el protocolo del ensayo. Los seis pacientes que recibieron tanto hidroxicloroquina como azitromicina tuvieron pruebas virales negativas el día 5.

Después de la publicación, este ensayo fue ampliamente criticado y se observaron importantes discrepancias. Una comparación del protocolo del ensayo con los resultados publicados también mostró importantes discrepancias. Posteriormente, el presidente de la Sociedad Internacional de Quimioterapia Antimicrobiana (ISAC), que publica la revista en la que se habían publicado los resultados al día siguiente de su recepción, el Revista internacional de agentes antimicrobianos , publicó una declaración señalando que ISAC “comparte las preocupaciones con respecto al artículo anterior [y] cree que el artículo no cumple con el estándar esperado de la Sociedad, especialmente en relación con la falta de mejores explicaciones de los criterios de inclusión y la clasificación de pacientes para garantizar la seguridad del paciente . "

El mismo grupo de investigación publicó posteriormente resultados preliminares en 80 pacientes y, más recientemente, en un borrador del manuscrito que describe el resultado en 1061 pacientes con COVID-19 tratados durante al menos 3 días con hidroxicloroquina + azitromicina. En el estudio más grande, 31 pacientes estuvieron en el hospital durante 10 días o más, otros 10 fueron trasladados a unidades de cuidados intensivos y 8 pacientes ancianos murieron. No había grupo de control. No obstante, los autores afirmaron que la combinación de fármacos evitaba la progresión de la enfermedad y evitaba la persistencia viral.

Otro grupo de investigación informó de los resultados en 11 pacientes con COVID-19 tratados con hidroxicloroquina + azitromicina. La PCR cuantitativa se mantuvo positiva en 8 de los 10 pacientes en los que se repitieron después de cinco o seis días de tratamiento.

panorama
No ha habido informes de los resultados de ensayos clínicos bien diseñados sobre el uso de azitromicina en COVID-19. Es más probable que reduzca el riesgo de infección bacteriana secundaria que que tenga un efecto antivírico directo, pero otros agentes antibacterianos son preferibles para este propósito. No debe usarse en combinación con hidroxicloroquina. Hasta que no aparezcan los resultados de los ensayos controlados aleatorios con doble enmascaramiento, con el poder estadístico adecuado, si los hay, no debe usarse para tratar el COVID-19 excepto como parte de dichos ensayos.

Descargo de responsabilidad : Este artículo no ha sido revisado por pares, no debe reemplazar el juicio clínico individual y se deben verificar las fuentes citadas. Las opiniones expresadas en este comentario representan las opiniones de los autores y no necesariamente las de la institución anfitriona, el NHS, el NIHR o el Departamento de Salud y Asistencia Social. Las vistas no sustituyen el consejo médico profesional.


Robin E Ferner *, Jeffrey K Aronson

En nombre del equipo de servicio de pruebas COVID-19 de Oxford
Centro de Medicina Basada en Evidencia, Departamento de Ciencias de la Salud de Atención Primaria de Nuffield
Universidad de Oxford
* Universidad de Birmingham

Actualizado 3 de agosto de 2020, 26 de octubre de 2020, 20 de enero de 2021

Los pacientes con COVID-19 grave pueden desarrollar el síndrome de liberación de citocinas ("tormenta de citocinas") y se informa que tienen altas concentraciones de IL-6 circulante. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgG1 humana humanizado recombinante dirigido contra el receptor de interleucina-6 (IL-6R). Por lo tanto, se ha propuesto que sea de valor en el manejo de COVID-19 grave.

Mecanismo de acción
Tocilizumab se une específicamente al receptor de interleucina-6 soluble y unido a membrana (IL-6R) con un pKD de 8,6 (es decir, KD = 2,5 nmol / L). Es un inhibidor competitivo de la señalización mediada por IL-6.

La IL-6 es una citocina implicada en la hematopoyesis, las reacciones de fase aguda y las respuestas inmunitarias, como la activación de las células T y la inducción de la secreción de inmunoglobulinas. Es producido por linfocitos T y B, monocitos, fibroblastos y otras células. La producción excesiva de IL-6 está implicada, por ejemplo, en mieloma múltiple y artritis reumatoide.

En un modelo animal, tocilizumab suprimió el desarrollo de artritis y la síntesis de proteína C reactiva (PCR).

Las concentraciones circulantes de IL-6 aumentan en pacientes con SARS y COVID-19. IL-6 activa una quinasa Janus aguas abajo (JAK) y la señalización excesiva conduce a muchos efectos que contribuyen al daño orgánico, como la maduración de células T vírgenes en células T efectoras, induciendo la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en las células epiteliales, aumentando permeabilidad vascular y reducción de la contractilidad del miocardio.

Indicaciones para formulaciones autorizadas
Tocilizumab está autorizado en el Reino Unido y los EE. UU., Con algunas limitaciones, para el tratamiento de:

  1. artritis reumatoide severa, activa y progresiva
  2. artritis idiopática juvenil sistémica activa
  3. poliartritis idiopática juvenil, en combinación con metotrexato (MTX)
  4. arteritis de células gigantes (formulación subcutánea)
  5. Síndrome de liberación de citocinas (CRS) grave o potencialmente mortal inducido por células T del receptor de antígeno quimérico (CAR).

Todas estas indicaciones son para el tratamiento de enfermedades crónicas, además del síndrome de liberación de citocinas, para el que la FDA aprobó el tocilizumab en 2017, sobre la base de la evidencia retrospectiva de su efectividad observada cuando se utilizó durante los ensayos clínicos prospectivos de otras intervenciones. Anteriormente había sido aprobado para el tratamiento de las afecciones crónicas enumeradas anteriormente.Uso práctico en indicaciones autorizadas.
Roche Products Limited comercializa tocilizumab en el Reino Unido como RoActemra, en soluciones que contienen 162 mg para inyección (plumas y jeringas) y como un concentrado de 20 mg / ml a partir del cual se puede preparar una solución para perfusión.

Los efectos del tocilizumab se han estudiado en varios estudios aleatorizados, controlados y enmascarados sobre la artritis reumatoide. En un ensayo de 52 semanas de casi 800 pacientes, el 20% de los tratados con tocilizumab (8 mg / kg cada cuatro semanas) + metotrexato lograron una respuesta clínica mayor (ARC 70), en comparación con el 4% que recibieron placebo + metotrexato.

En una revisión sistemática de 41 ensayos controlados, aleatorios, doble ciego, ensayos clínicos no controlados y extensiones de etiqueta abierta que duraron al menos 6 meses en pacientes con artritis reumatoide, la monoterapia con tocilizumab produjo una mejoría mayor que la monoterapia con metotrexato, al igual que la combinación en pacientes que no habían respondido al tratamiento con metotrexato o anti-TNF. Sin embargo, la tasa de infecciones graves fue de 4,7 eventos / 100 pacientes-año de exposición en aquellos que recibieron tocilizumab y también hubo frecuencias más altas de neutropenia, trombocitopenia, hiperlipidemia y aumento de transaminasas en comparación con placebo.

En la enfermedad reumática, el tocilizumab se administra por infusión intravenosa una vez cada cuatro semanas, ajustado al peso del paciente. La dosis única máxima recomendada es de 800 mg. También se puede administrar mediante inyección subcutánea de 162 mg una vez a la semana.

La dosis en el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas es una infusión intravenosa de 60 minutos de 8 mg / kg en pacientes que pesan 30 kg o más y 12 mg / kg en pacientes que pesan menos de 30 kg.

Farmacocinética
Tocilizumab tiene una farmacocinética complicada. Su aclaramiento depende de dos vías, una lineal y otra no lineal. El aclaramiento no lineal se satura rápidamente a concentraciones bajas, de modo que a concentraciones altas predomina el aclaramiento lineal y es de aproximadamente 10 ml / h, es decir, muy bajo (en comparación con un flujo sanguíneo hepático de 80 l / h). Por lo tanto, tocilizumab tiene una vida media muy larga y dependiente de la dosis, que aumenta de 6 días en concentraciones bajas a 18 días en concentraciones altas. El volumen de distribución aparente es de aproximadamente 7 L. Las concentraciones séricas mínimas medias en estado estacionario (es decir, la concentración al final de un intervalo de dosificación) son aproximadamente 45 mg / L en una dosis subcutánea semanal de 162 mg y 19 mg / L durante administración intravenosa semanal.

Contraindicaciones y advertencias en uso autorizado
Se han notificado infecciones graves y, en ocasiones, mortales. Por lo tanto, el fabricante recomienda que el tratamiento no se inicie durante una infección grave activa o con afecciones que puedan predisponer a infecciones (p. Ej., Enfermedad diverticular, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar intersticial). No está claro cómo estas restricciones afectarían su uso en la infección aguda por SARS-CoV-2.

El tocilizumab también puede provocar la reactivación de la tuberculosis y la infección por el virus de la hepatitis B.

La hipersensibilidad al tocilizumab o cualquiera de los excipientes en las formulaciones es una contraindicación. Ésta es una advertencia general típica que se incluye en Resúmenes de las características del producto. Sin embargo, las reacciones de hipersensibilidad aguda a tocilizumab no son infrecuentes con la administración repetida (ver más abajo).

Los fabricantes desaconsejan iniciar el tratamiento en pacientes con un recuento de neutrófilos por debajo de 2,0 × 10 9 / L o un recuento de plaquetas por debajo de 100 × 10 12 / L. Aconsejan suspender el tratamiento si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 0,5 × 10 9 / L o el recuento de plaquetas por debajo de 50 × 10 12 / L. También recomiendan precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con actividad de las transaminasas hepáticas más de 1,5 veces el límite superior de la normalidad y suspender el tratamiento si la actividad de las transaminasas aumenta por encima de 3 a 5 veces el límite superior de la normalidad.

Efectos adversos
Los efectos adversos muy frecuentes (más de 1 de cada 10 personas afectadas) incluyen:

      • Infecciones del tracto respiratorio superior
      • Hipercolesterolemia

Los efectos adversos comunes (entre 1 de cada 10 y 1 de cada 100 personas afectadas) incluyen:

      • Herpes simple, herpes zoster, celulitis, neumonía
      • Gastritis y úlceras bucales.
      • Erupciones
      • Actividades elevadas de las transaminasas, hiperbilirrubinemia
      • Hipertensión
      • Leucopenia, neutropenia, hipofibrinogenemia
      • Conjuntivitis
      • Tos y disnea

Las reacciones de hipersensibilidad ocurren en aproximadamente el 1,5% de los pacientes con artritis reumatoide.

Interacciones fármaco-fármaco
Durante la tormenta de citocinas, se suprime el metabolismo del fármaco por las isoenzimas CYP. Por lo tanto, el tratamiento exitoso con tocilizumab puede normalizar el metabolismo de otros fármacos, como la metilprednisolona y la dexametasona.

Experiencia con tocilizumab en el síndrome de liberación de citocinas
Administration of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells can cause a cytokine release syndrome, which has been treated with tocilizumab. The appropriate timing of therapy has not been well described.

The IL-6 concentration in 69 patients correlated with concentrations of CRP, ferritin, and D-dimers. An improvement in the radiographic appearance was accompanied by reduction in IL-6 concentration. However, since IL-6 clearance is mediated by the IL-6 receptor, blocked by tocilizumab, IL-6 accumulates in the serum during tocilizumab treatment, so it may not be a good marker of disease activity in tocilizumab-treated patients.

Experience with tocilizumab in virus infections other than COVID-19
IL-6 generated in damaged lung tissue has been implicated in the inflammatory myopathy that can occur in influenza A, and tocilizumab attenuated influenza-induced muscle dysfunction in experiments in mice.

The authors of a Japanese study of the course of influenza A infection in ten patients with juvenile rheumatoid arthritis receiving tocilizumab treatment concluded that “IL-6 inhibition by tocilizumab reduced inflammation associated with infection and resulted in mild symptoms during influenza.” Eight of the ten patients also received oseltamivir or zanamivir.

Experience with tocilizumab in COVID-19
Typical protocols include:

      • 400 mg intravenously
      • 8 mg/kg on day 1, repeated on day 3 if there is no response
      • 8 mg/kg up to a maximum of 800 mg, repeated once if symptoms worsen or there is no response.

Non-randomized observations
Cao noted a small, apparently uncontrolled, Chinese trial of tocilizumab in which 21 patients with severe disease, including two who were critically ill, recovered. No other clinical data were provided.

A French patient with metastatic renal cell cancer developed fever, tested positive for SARS-CoV-2, and was treated with lopinavir–ritonavir. His condition deteriorated suddenly on day 8 of his illness, he was given two intravenous doses of tocilizumab 8 mg/kg six hours apart, and his clinical state improved rapidly.

A Chinese group reported the effects of tocilizumab in 15 patients, of whom seven were said to be critically ill. Eight patients were treated with methylprednisolone in addition. “Although TCZ treatment ameliorated the increased CRP in all patients rapidly, for the 4 critically ill patients who received only single dose of TCZ, 3 of them (No. 1, 2, and 3) still dead [sic] and the CRP level in the rest 1 patient (No. 7) failed to return to normal range with a clinical outcome of disease aggravation.” The authors reasonably concluded that, while a single dose of tocilizumab in combination with methylprednisolone failed to reduce disease activity, there was some suggestion that repeated doses of tocilizumab were clinically beneficial.

The effects of tocilizumab in addition to routine therapy have been retrospectively analysed in 21 Chinese patients with severe or critical COVID-19. The authors of a non-peer-reviewed account of the results, subsequently published, reported that within a few days fever abated and all other symptoms improved 15 patients needed less oxygen intake and one needed none at all lung opacities in CT scans “were absorbed” in 19 patients. The peripheral lymphocyte counts, which were below normal in 17 of 20 patients before treatment, returned to normal in 10 out of 19 by 5 days, and abnormally high C-reactive protein concentrations fell significantly in 16 out of 19 patients. These are apparently encouraging results, but the study was small and retrospective and there was no control group for comparison. In different parts of the paper the authors refer to either 20 or 21 patients in the tables, the demographic data refer to 21, but the laboratory data refer to anything from 12 to 20 patients or do not specify the results of oxygen therapy are described in 20 patients. We have not found a prespecified protocol.

Randomized studies
On 29 July 2020 Roche released a statement on the randomized, masked, placebo-controlled COVACTA trial of tocilizumab in patients with severe COVID-19, titled “Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra [tocilizumab] in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia”.

The trial protocol, titled “A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Tocilizumab in Patients With Severe COVID-19 Pneumonia”, indicated that the intention was to recruit 450 patients, but the company statement does not give data on how many patients were recruited or how they were distributed between the active and placebo arms.

The specified primary endpoint was “Clinical Status Assessed Using a 7-Category Ordinal Scale [Time Frame: Day 28]”. The results posted on 29 July stated that the odds ratio for clinical improvement at four weeks did not differ significantly between treatments: odds ratio in favour of tocilizumab = 1.19 (95% Confidence Interval 0.81–1.76), and that mortality at 4 weeks was 19.7% in the tocilizumab and 19.4% in the placebo group (P = 0.9410).

* P=0.0370. “However, the difference cannot be considered statistically significant as the primary endpoint was not met.” Nor was any correction made for multiple comparisons.
†P greater than 0.05

  • “COVACTA trial did not meet its primary endpoint of improved clinical status in patients with COVID-19 associated pneumonia, or the key secondary endpoint of reduced patient mortality
  • The study is the first global, randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial investigating [tocilizumab] in this setting”

They also stated that “In addition, the key secondary endpoints, which included the difference in patient mortality at week four, were not met however, there was a positive trend in time to hospital discharge in patients treated with [tocilizumab]. The COVACTA study did not identify any new safety signals for [tocilizumab].”

These results do not change our conclusion, described under “Outlook” below.

Further evidence (added on 26 October 2020)

The results of a study of the effects of tocilizumab in patients with confirmed SARS-CoV-2 infection and evidence of systemic inflammation have now been published. The Genentech-sponsored study was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in seven hospitals in Boston, Massachusetts. The protocol was pre-published.

The patients were adults with symptomatic SARS-CoV-2 infection confirmed either by PCR or serum IgM assay, and who had an inflammatory response as demonstrated by one or more of:

serum C-reactive protein concentration above 50 mg/L

serum ferritin concentration above 500 mg/L

serum D-dimer concentration above 1 microgram/L

serum lactate dehydrogenase activity above 250 units/L,

provided they were not so severely ill that they required high-flow oxygen or ventilatory assistance.

Treatment was standard care plus tocilizumab by infusion 8 mg/kg body weight up to a maximum of 800 mg, or placebo. Of 1560 patients who were screened, 243 were randomized of those, 242 were treated with tocilizumab (161 patients) or placebo (81 patients). In the tocilizumab arm there were more patients over the age of 65 years, more men, and more white people in the placebo arm there were more patients with diabetes.

The primary outcome measure was death or mechanical ventilation by 28 days from enrolment in the trial. Several subsidiary outcomes, including death alone and mechanical ventilation alone, were also examined.

Of adverse events, neutropenia was more common in the tocilizumab group. Selected results are shown in the Table.

The authors concluded that “Our data do not provide support for the concept that early interleukin-6 receptor blockade is an effective treatment strategy in moderately ill patients hospitalized with Covid-19.” We agree. We also agree that “The overall experience with interleukin-6 receptor blockade, however, underscores the point that any such approach must be subjected to randomized, blinded trials. Moreover, such investigations should be performed early in the course of evaluating each strategy, before the adoption of widespread use.”

Further evidence (added on 13 January 2021)
Further details of the REMAP-CAP results were published in preliminary form on 7 January 2021, and some information from the tocilizumab arm of RECOVERY was published on 8 January 2021.

REMAP-CAP used as a primary endpoint an ordinal scale that combined death in hospital (assigned a score of –1) and days free from organ support up to day 21. This was markedly different from the primary endpoint of RECOVERY, which was mortality at 28 days.

A Bayesian analysis of REMAP-CAP showed that both tocilizumab and sarilumab, another anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, were significantly better than usual care.

* Improved survival and/or more organ support-free days
At least 651/812 patients had received dexamethasone or hydrocortisone, and 265/807 received remdesivir

The RECOVERY investigators also reported a meta-analysis of six published randomized trials (Table 1), in which 1223 patients were given an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, mostly tocilizumab but alternatively, in some cases in REMAP-CAP, sarilumab 884 were given some form of usual care. Treatment with an anti-IL-6 receptor antibody non-significantly reduced the odds of dying compared with usual care: absolute risk reduction 4.6%, Odds Ratio 0.83 (0.66–1.04), P=0.11. The result was dominated by the outcome in the REMAP-CAP trial. Neither adverse events nor any measures of heterogeneity were reported in the meta-analysis. Nor have any direct comparisons been made between the use of anti-IL-6 receptor antibodies with or without the use of a corticosteroid, such as dexamethasone, since the combination might be more effective than either used alone.

In contrast, the RECOVERY investigators have randomized over 2900 participants to tocilizumab or usual care, without detecting a clear signal that it benefits survival.

Table 1. Some brief details of six randomized trials of anti-IL-6 receptor antibodies in covid-19

*Corticosteroids could be used
†Corticosteroids were used only if they had already been in use before admission
‡”glucocorticoids were permitted” but “no patients received dexamethasone”
Links: CORIMUNO-TOCI RCT-TCZ-COVID-19 BACC Bay COVACTA EMPACTA REMAP-CAP

Yet more evidence (added on 23 January 2021)

An open-label randomized trial in nine Brazilian hospitals comparing a single infusion of 8 mg/kg tocilizumab + standard care with standard care alone in 129 patients with moderate to severe COVID-19 was reported on 20 January 2021. Efficacy was assessed using an intention-to-treat analysis (two patients in the control arm received tocilizumab). The protocol was prepublished (NCT04403685).

The trial population consisted of patients with PCR-positive SARS-CoV-2 infection and raised inflammatory markers who had been symptomatic for more than three days and who required supplemental oxygen to maintain SaO2 above 93%. Patients ventilated for more than 24 hours and those with active uncontrolled infection other than COVID-19, liver disease, or kidney disease were excluded, as were pregnant or breastfeeding women.

The primary outcome was status on a 7-point ordinal scale at 15 days after trial entry. Secondary outcomes included mortality at 28 days and days free from mechanical ventilation up to 29 days after trial entry. The binary outcomes “alive, not receiving mechanical ventilation” (status 1–5) and “receiving mechanical ventilation or dead” (status 6 or 7) were assessed by logistic regression.

The trial was halted before the intended 150 patients were recruited because an interim analysis showed excess mortality in the tocilizumab arm.

The groups were similar at baseline and received similar non-trial treatments, except that at baseline fewer patients in the tocilizumab group received high-flow oxygen or non-invasive or invasive ventilation (19% versus 57%) and fewer received azithromycin (35% versus 48%).

During the first 15 days, 10% of the tocilizumab group and 4.8% of the control group received an antiviral drug, while 84% and 89% respectively received a corticosteroid.

This small open randomized trial failed to show a survival benefit and was halted after 86% of target recruitment. The duration of hospital stay was reduced, but there was a worse overall outcome and numerically higher mortality at 15 days in those treated with tocilizumab.

Outlook
Current evidence from randomized clinical trials on the efficacy of anti-IL-6 receptor antibodies in covid-19 is contradictory, and although it appears that overall there may be a small reduction in mortality, the results are not convincing. However, the reduction in duration of respiratory and cardiac support found in REMAP-CAP, and the pressure on intensive care beds in the NHS has encouraged the use of tocilizumab. The RECOVERY investigators will continue to recruit patients to the tocilizumab arm of the trial, and until their results become available, it would be preferable if eligible patients were recruited to the randomized trial.

Registered trials
When last (27 April 2020) we surveyed trials involving tocilizumab, either alone or in combination with other medications, we found 35. Now, in the WHO’s list dated 14 January 2021, we have found 90 studies, of which eight are observational studies. Of the 82 registered clinical trials 61 are randomized, but only 16 are masked (one single-masked, investigator). In all, 4703 participants are scheduled to be studied in the masked trials compared with 31,202 in the unmasked trials (15%).

Disclaimer: This article has not been peer-reviewed it should not replace individual clinical judgement and the sources cited should be checked. The views expressed in this commentary represent the views of the authors and not necessarily those of the host institution, the NHS, the NIHR, or the Department of Health and Social Care. The views are not a substitute for professional medical advice.


IEEE Medal of Honor to Technion Living Legend Dist. Prof. Ziv

Prof. Ziv is the first Israeli to win the Medal of Honor – the most prestigious award given by the IEEE and one of the most prestigious in the world of technology

The IEEE Medal of Honor, which is one of the most prestigious awards in technology, has been granted to Distinguished Prof. Jacob Ziv (Emeritus) of the Viterbi Faculty of Electrical Engineering at Technion – Israel Institute of Technology. Dist. Prof Ziv is the first Israeli to have won this honor from the International Institute of Electrical and Electronics Engineers.

Dist. Prof. Ziv is a world pioneer in the field of information theory, and he is co-inventor of both the Lempel-Ziv algorithm and the Wyner-Ziv algorithm. He receives the medal for his:

“Fundamental contributions to information theory and data compression technology, and for distinguished research leadership.”

IEEE is the world’s largest technical-professional organization, with about half a million members in 150 countries. The association’s Medal of Honor has been awarded to a single winner each year since 1917, in recognition of an exceptional contribution to science and technology. This is IEEE’s most prestigious award and one of the most prestigious in the world of technology, honoring scientists whose exceptional achievements have left a mark for years on technology, society, and engineering.

The winners of the medal have included individuals who have shaped the fields of information, communication, electronics and computing. They include: Claude Shannon, father of information theory Guglielmo Marconi, inventor of wireless Gordon Moore, who drafted Moore’s Law Andrew Grove, who was CEO and chairman of Intel Harry Nyquist, one of the most prominent figures in communication and system theory and founders of Qualcomm Dr. Irwin Jacobs and Prof. Andrew Viterbi (who made a significant contribution to the Electrical Engineering Faculty at the Technion which has since been named after him and his late wife Erna).

According to Dean of the Andrew & Erna Viterbi Faculty of Electrical Engineering Prof. Nahum Shimkin : “There is no one more worthy of this award than Distinguished Prof. Ziv. This is a great honor for the Faculty and the Technion as well.”

“This is a great honor for Dist. Prof. Ziv and the Technion,” said Technion President Prof. Uri Sivan . “His groundbreaking scientific and applied contributions are a source of inspiration for the best engineers in the world. His research in the Faculty of Electrical Engineering has brought about a significant revolution that laid the foundations for the Israeli Startup Nation.”

Born in 1931, Prof. Ziv, completed a bachelor’s and master’s degree in electrical engineering at the Technion, followed by a doctorate at MIT (1962). After some eight years of research and development at Raphael and Bell Labs in the United States, he joined the Technion faculty. Over the years he has held senior positions including Vice President of the Technion for Academic Affairs, Chairman of the Planning and Budgeting Committee, and President of the Israeli Academy of Sciences. He is a member of the US National Academy of Sciences and the American Academy of Arts and Sciences.

Dist. Prof. Ziv has won many prestigious awards, including the Israel Defense Award (twice), the Israel Prize in Exact Sciences (1993) the Marconi Award (1995), the Richard Heming Medal (1995), the Shannon Award (1997), the Frontiers of Knowledge Award from the BBVA Foundation (2009), and the EMET Prize (2017).

In 1977, Prof Ziv and Prof. Abraham Lempel of the Faculty of Computer Science published the initial version of the Lempel-Ziv algorithm, and in 1978 the second version. Both versions served as the basis for essential compression technologies including PNG, TIFF, ZIP and GIF and played a major role in PDF (for documents) and MP3 (for music) formats. This is an information compression algorithm that enables lossless compression, regardless of the structure of the data and without prior knowledge of the statistical properties of the data. Based on this algorithm, many of the compression technologies currently used today in memory devices, computers and smartphones were developed.

The Lempel-Ziv algorithm has opened the way for unprecedented technology, enabling the transfer of visual and other information at high speed without loss of information. In 2004, the Institute of Electrical and Electronic Engineers (IEEE) announced that the Lempel-Ziv algorithm is “a milestone in electronics and computer engineering” and that it “made a significant contribution to making the internet an effective means of global communication.”

Dist. Prof. Ziv also participated in the development of the Wyner-Ziv algorithm in Bell Laboratories. This algorithm, which is now part of Microsoft’s operating system, allows the compression of many images from different cameras, and their simultaneous transmission (for example in sports events).


Video: 50 vignette